525 av. J.-C., une armée dépêchée par le roi des Perses, forte de 50.000 hommes, disparaît dans une tempête de sable en plein Sahara. En 1986, une expédition britannique partie sur ses traces s'évanouit à son tour. Le Bureau de défense et de recherche sur le paranormal est saisi de l'affaire et demande à Hellboy, démon rouge ramené de l'enfer, de retrouver l'équipe disparue.