Au premier abord, le révérend Jesse Custer ne semble pas différent des autres petits pasteurs de province des Etats-Unis. Isolé dans une petite ville du Texas, le temps s'y dilue sans agitation, et avec lui, l'ardeur de sa foi. Jusqu'au jour où un terrible accident vient anéantir son église et décimer l'ensemble de ses fidèles. Depuis lors, Jesse développe d'étranges pouvoirs émanant d'une force spirituelle appelée Genesis. En proie au doute et à de multiples interrogations, l'homme se lance alors à la recherche de Dieu et, chemin faisant, croise la route de Tulip, son ex-fiancée, et de Cassidy, un vampire irlandais. Un pèlerinage au cœur de l'Amérique, où le Bien et le Mal ne font qu'un.